PTC Therapeutics Italia
Categoria: Premio Speciale Malattie Rare/Farmaci Orfani
Background
Il deficit di AADC ( deficit di decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici ) è una rara malattia neurometabolica autosomica recessiva, a cui consegue una grave mancanza combinata dei neurotrasmettitori dopamina, serotonina, noradrenalina ed epinefrina. I segni clinici del deficit di AADC sono generalmente evidenti sin dai primi mesi di vita e con maggiore frequenza comprendono ipotonia (diminuzione del tono muscolare), ipocinesia (riduzione o lentezza dei movimenti volontari del corpo), crisi oculogire (rotazione dei bulbi oculari in una posizione fissa estrema, spesso ai lati o verso l’alto) e disfunzioni del sistema nervoso autonomo. Nella maggior parte dei casi il deficit di AADC si presenta in forma grave, ma sono noti casi di pazienti con fenotipo moderato-lieve. A livello globale si contano poche centinaia di pazienti affetti dalla malattia e poche decine in Italia. Non di rado i quadri clinici del deficit di AADC sono stati confusi con quelli attinenti la paralisi cerebrale infantile o l’epilessia.
Si tratta, in sintesi, di una patologia ultra-rara, che si manifesta con segni clinici affatto caratteristici (ad eccezione delle crisi oculogire) e dalla complessa interpretazione in termini di correlazione genotipo-fenotipo. Una situazione certo non nuova nel campo delle malattie rare ed ultra-rare. In questo caso, però, il percorso diagnostico può essere agevolato facendo ricorso al dosaggio ematico di un biomarcatore specifico. L’accumulo di 3-O-metildopa (3-OMD), infatti, rappresenta un indicatore affidabile per l’individuazione del deficit di AADC, con un potenziale utilizzo anche nello screening neonatale.
Obiettivi
Nel campo delle malattie rare o ultra-rare è abbastanza ricorrente la situazione in cui in condizioni di opzioni terapeutiche limitate o assenti il quadro epidemiologico si presenta mal definito e incerto. Pochi centri clinici di terzo livello hanno in carico i (pochi) pazienti con una diagnosi definitiva. In tale contesto non sono infrequenti i casi di mis-diagnosi o addirittura di non-diagnosi, sia per la sovrapponibilità di quadri clinici similari sia per la variabilità delle manifestazioni cliniche.
Ora, partendo dal presupposto che i rari casi francamente patologici non sfuggono all’osservazione e alla diagnosi accurata, nel caso del deficit di AADC la sfida principale è stata ed è quella di far emergere le non-diagnosi o le quasi-diagnosi coinvolgendo i medici
che per primi e che più spesso sono in contatto con potenziali pazienti: pediatri, neuropsichiatri infantili e neurologi. Inoltre, stante la disponibilità di un biomarcatore affidabile (3-OMD) facilmente dosabile, supportare il processo di utilizzo come test di screening dei neonati oltre ad accelerare la diagnosi del deficit di AADC, darebbe una risposta affidabile alla stima di incidenza della malattia in Italia.
Metodologia
Individuare casi di deficit di AADC nella popolazione prevalente, potenzialmente sfuggiti all’osservazione e diagnosi da parte di centri esperti, che comunque esistono in Italia, richiede un capillare e costante lavoro di “alfabetizzazione” degli operatori sanitari (innanzitutto medici) al riconoscimento dei segni e sintomi della malattia. A tale riguardo sono attivi, da 3 anni, più strumenti e più canali di informazione digitale messi a disposizione da MERQURIO. Una popolazione di circa 15.000 medici (pediatri, neuropsichiatri infantili e neurologi) è coinvolta in un programma di sensibilizzazione mirato a tenere desta l’attenzione sul tema specifico e riferire i casi sospetti verso i centri di cura in grado di avviare gli opportuni approfondimenti. In particolare, per supportare i medici nel percorso di conoscenza della patologia e dei suoi segni e sintomi, è stato attivato un minisito di patologia ospitato su dottnett.it, la relativa campagna email di disease awareness e più cicli di informazione remota. La campagna informativa registra a tutt’oggi un elevato indice di gradimento e di ingaggio a dimostrazione dell’interesse per gli argomenti trattati. Un significativo numero di medici ha anche chiesto di poter ricevere il materiale utile ad eseguire il prelievo di sangue nel proprio ambulatorio e avviare il percorso diagnostico (supportato da PTC Therapeutics).
Naturalmente, sullo stesso tema la direzione medica di PTC Therapeutics Italia ha supportato un articolato piano di ricerca coinvolgendo i centri specializzati di terzo livello e le strutture sanitarie potenzialmente coinvolte nel patient journey. Per brevità tralasciamo i dettagli riguardanti questa parte del piano implementato da PTC Therapeutics .
Una ulteriore possibilità di intercettare questa patologia ultra-rara, emersa fin dalle prime esperienze sul campo, ha riguardato la possibilità di sottoporre a screening i nuovi nati e, quindi di testare la popolazione incidente. La possibilità di poter dosare un bio-marcatore specifico (denominato 3-OMD), su gocce di sangue secco come avviene da anni in Italia per gli screening neonatali, ha reso possibile questa prospettiva. Attualmente, grazie all’inventiva di uno dei maggiori esperti italiani di diagnosi delle malattie metaboliche, alla società scientifica SIMMESN e ai responsabili dei centri regionali di screening, i neonati di molte regioni italiane sono screenati anche per il 3-OMD, oltre alle circa 50 malattie metaboliche incluse nel panel dello SNE.
Outcomes
Dal punto di vista dei risultati della campagna di comunicazione rivolta ai medici, più che le metriche che ne testimoniano l’efficacia, conta rilevare che da una situazione iniziale di scarsissima conoscenza del tema da parte dei medici (una carenza non solo italiana) la situazione appare oggi decisamente diversa e un significativo numero di medici ha richiesto di poter ricevere il materiale per poter effettuare il prelievo di sangue a pazienti sospetti e poter avviare l’iter diagnostico a partire dalla determinazione del 3-OMD.
Le nostre informazioni sono doverosamente sommarie e parziali, giacchè le norme a tutela di tutti gli attori del sistema non consentono ulteriori approfondimenti.
Riguardo all’impiego del 3-OMD come test di screening neonatale, stimiamo che ad oggi siano stati esaminati molte migliaia di bambini. In alcuni casi sono stati rilevati valori di 3-OMD superiori al range di normalità conseguenti all’impiego di farmaci durante la gravidanza. Alcuni casi sono in fase di approfondimento.
Conclusioni
Le malattie rare sono una galassia variegata di centinaia di situazioni, spesso molto complesse, per le quali una diagnosi accurata e tempestiva è ancora troppo spesso un miraggio. Certo lo sviluppo delle tecniche diagnostiche è incoraggiante, sia in termini di accuratezza che in termini di riduzione dell’impatto economico, e lascia ben sperare per il futuro. Il paradosso è che l’ulteriore affinamento delle tecniche potrà far emergere nuove patologie. Nella nostra esperienza, l’approccio al tema della diagnosi di una malattia ultra-rara ci ha dimostrato che, ca va sans dire, non esistono soluzioni semplici a problemi complessi e che tutti gli strumenti e le risorse devono essere utilizzate in maniera coordinata e continuativa.